La quête de substituts du sang

Les réserves actuelles de sang, souvent données par des bénévoles, peuvent être contaminées par le VIH et d’autres agents d’infection. Et les prélèvements de sang doivent être stockés au froid, où ils ont une durée de conservation de 28 jours. Vu les craintes relatives à la contamination et l’intérêt militaire d’un mode d’approvisionnement plus durable, la recherche de composés synthétiques est depuis fort longtemps une priorité médicale.

L’idée d’utiliser des substituts sanguins a été proposée au XVIIe siècle et continue, à ce jour, d’attirer des chercheurs. Plusieurs produits qui pourraient révolutionner la médecine sur le plan des transfusions ont déjà été développés dans la quête de substituts sanguins génériques, portables, de longue durée de conservation. Ces substituts pourraient ainsi remplacer les pratiques classiques de transfusion sanguine dans des situations extrêmes, comme sur les champs de bataille.

Mais, après plus de trois décennies d’activités de recherche et développement, aucun produit cliniquement viable n’a obtenu d’homologation réglementaire, en raison des défis majeurs sur le plan scientifique.

Le sang est un amalgame complexe de protéines de plasma, de cellules rouges, de plaquettes et d’autres composantes cellulaires. Ces éléments remplissent des fonctions cruciales, comme le transport d’oxygène, de nutriments et d’immunoglobulines (qui défendent contre l’infection), tout en régulant la teneur en eau, la température et le niveau de pH.

L’hémoglobine libre peut être réinjectée comme substitut

Au début du XXe siècle, les chercheurs ont entamé des recherches sur l’hémoglobine contenue dans les cellules rouges. C’est par cette protéine que le transport d’oxygène se fait entre les organes respiratoires et le reste de l’organisme. Ils ont trouvé que, lorsqu’isolée des cellules de vieillissement, pour du sang humain ou bovin, ou de sources transgéniques, l’hémoglobine libre peut être régénérée, stabilisée chimiquement et réinjectée comme « substitut » sanguin qui peut transporter de l’oxygène aussi efficacement que des cellules rouges, mais pour un laps de temps beaucoup plus court. Des substituts sanguins synthétiques sans hémoglobine, appelés fluorocarbones, se sont cependant avérés des agents moins efficaces de transport d’oxygène.

Mais l’hémoglobine libre peut perturber les fonctions de l’organisme, pouvant provoquer l’hypertension, l’arrêt cardiaque, ou même la mort. En fait, pour presque tous les êtres vivants, l’hémoglobine est encapsulée dans des cellules rouges, qui protègent l’organisme des effets néfastes des protéines (qui, en retour, protègent l’hémoglobine des enzymes de l’organisme). Les experts estiment néanmoins que les produits à base d’hémoglobine peuvent être utilisés pour sauver la vie des victimes de traumatismes, ainsi que pour traiter des patients qui s’opposent aux transfusions sanguines pour des motifs religieux (par exemple, les témoins de Jéhovah).

La composition de l’hémoglobine

L’hémoglobine est constituée de fer hémique, une famille de composés chimiques qui comprend diverses formes ioniques du fer, en tant que métaux de transition qui lorsqu’ils s’oxydent amorcent un processus de « corrosion ». Hors des cellules rouges, la seule forme de fer qui transporte l’oxygène, soit les ions ferreux « bénéfiques », s’oxyde de façon déréglée pour se transformer en « mauvaises » et « difformes » molécules d’hémoglobines sous forme ferrique. Lorsqu’introduite dans le système circulatoire d’une personne, l’hémoglobine dans ces états plus élevés d’oxydation finit éventuellement par s’auto détruire, endommageant les molécules des tissus ambiants.

Puisque ces formes nocives d’hémoglobine sont difficiles à étudier dans des systèmes in vivo, les chercheurs les ont en général ignorées. Ils se sont surtout concentrés sur des méthodes pour empêcher les reins de retenir l’hémoglobine infusée ; l’hémoglobine de passer au travers des parois des vaisseaux sanguins et l’hémoglobine synthétique de détruire l’oxyde d’azote (un gaz produit dans les vaisseaux sanguins qui facilite leur dilatation et l’augmentation de l’afflux sanguin). Certains chercheurs considèrent que la réaction avec l’oxyde d’azote est la plus problématique, car elle fait monter la pression artérielle.

Des progrès ont toutefois été réalisés dans les méthodes pour compenser ces réactions d’oxydation. Des chercheurs (y compris ceux de mon laboratoire) ont analysé les mécanismes naturels que l’organisme utilise pour éliminer des émanations sporadiques d’hémoglobine provenant du vieillissement des cellules rouges et des cellules affectées par des maladies du sang, telle que l’anémie hémolytique. Ils ont découvert que la première ligne de défense de l’organisme contre l’oxydation de l’hémoglobine est un processus de réduction, dans lequel les molécules comme l’acide urique ou l’acide ascorbique (la vitamine C) viennent empêcher l’oxydation en réduisant le fer en espèces ioniques moins oxydantes.

En outre, un bon nombre de protéines du sang sont des capteurs spécialisés d’hémoglobine ou de ses fragments. Ils réduisent la toxicité et évacuent sans danger les molécules d’hémoglobine pour les transformer à l’intérieur de cellules spécialisées appelées macrophages. Par exemple, l’haptoglobine adhère fortement à des sous-unités hémoglobines, tandis que l’hémopexine retient le fer hémique émis par l’hémoglobine. Certaines options thérapeutiques récentes comprennent la transfusion conjointe d’haptoglobine et d’hémoglobine (ou de vitamine C) dans la circulation sanguine, des additifs qui présentent un avenir prometteur pour le développement de substituts sanguins sûrs et efficaces.

Les chercheurs doivent tabler sur ces progrès. Des substituts sanguins sûrs et de nouvelles filières thérapeutiques qui rendent les transfusions sanguines plus efficaces amélioreraient grandement les traitements dans des situations difficiles, car, en dernier ressort, ce sont ces substituts qui ont le potentiel de sauver un encore plus grand nombre de vies.

Traduit de l’anglais par Pierre Castegnier

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